永曆十二年（1658年，清順治十五年），鄭成功統率水陸軍十七萬與浙東張煌言會師，大舉北伐。大軍進入長江之前，於羊山海域遭遇颶風，損失非常慘重，只得暫且退回廈門。
翌年（永曆十三年，1659年，清順治十六年），鄭成功再次率領大軍北伐，會同張煌言部隊順利進入長江，勢如破竹，接連攻克鎮江、瓜洲，接連取得定海關戰役、瓜州戰役、鎮江戰役的勝利，包圍江寧府城（原明南京）。張煌言部亦收復蕪湖一帶十數府縣，江南一時震動，百姓紛紛剪去髮辮脫去旗袍並哭聲言道：「時久不見大明衣冠矣！」後因鄭成功中清軍緩兵之計，遭到清軍突襲，使明軍大敗，損兵折將，包括潘庚鍾、甘輝、萬禮、林勝、陳魁、張英等大將皆死於此役。鄭成功兵敗後，試圖攻取崇明縣，做為再次進攻長江的陣地，卻久攻不克，只好全軍退回廈門。南京之戰可說是鄭成功生涯當中最輝煌及重要一役，卻是先盛後衰，大敗收場，使鄭成功反清大業受到重大挫折。
永曆十四年（1660年，清順治十七年），在福建海門港（今龍海東）殲滅清將達素所率水師四萬餘人，取得廈門戰役勝利，聲威復振。